Thalidomide ve moleküler mekanizması

Thalidomide, 1950’li yıllarda dönemin Batı Almanyası’nda kurulmuş bir ilaç şirketi tarafından piyasaya sürülmüş bir ilaç. İlaç o dönemde hamileler için bile güvenli olduğu ileri sürülerek, hafif bir uyku ilacı olarak piyasaya sürüldü ve tarihte Thalidomide felaketi olarak da anılan süreç işte böyle başlamış oldu¹.

İkinci Dünya Savaşı’nın yarattığı ağır tahribatın arkasından uykusuzluğun yaygın olduğu bir dünyada Thalidomide kendine hızla pazar buldu. İlaç aynı zamanda sabah bulantılarını da azalttığı için kullanımı hamileler arasında da hızla yaygınlaştı. 1960’a gelindiğinde Thalidomide 46 ülkede satılmakta ve satışları aspirinle başa baş gitmekteydi².

İlacın kötü etkileri ise 1960’lara gelindiğinde ortaya çıkmaya başladı. Anneleri hamilelik süresince Thalidomide kullanan binlerce bebek vücut uzuvlarında fokomeli (kol ve bacakların kısalığı) ya da benzer bozukluklarla dünyaya geldi. Thalidomide’ın hamilelik esnasında bebek vücutlarında yarattığı hasar 1962’lere gelindiğinde çok-tan belirginleşmişti.

1960’da doktorlar olası yan etkilerden şüphelenmeye başladılar çünkü ilacı uzun süreli kullanan hastalarda sinir hasarları görülmekteydi. İlaç şirketi, doktorların bu şüphelerini giderecek klinik kanıtları sunamadı. ABD’de ise FDA (Gıda ve İlaç Dairesi) Uzmanı Dr. Frances Kelsey ilaç firmalarının yoğun baskısına rağmen ilacın kullanımını onaylamadı. Bu bilim kadınının etik duruşu ve cesareti, ilacın zararlı etkilerinin daha da yayılmasını engelledi.

Almanya’dan Widukind Lenz ve Avusturalya’dan William McBride birbirlerinden bağımsız olarak bu bozuklukların Thalidomide kullanımına bağlı olduğunu öne sürmeleriyle ve yaygın kamuoyu baskısıyla 1961 kasımında piyasadan çekildi. Bu süreçte ise 10 binden fazla bebek vücut uzuvlarında çeşitli bozukluklarla dünyaya geldi.

Bugünün ilaç denetim süreçlerini sıkılaştıran ve pek çok ülkede ek önlemler alınmasını sağlayan da (Hâlâ yeterli olmasa da) bu kara süreçtir aslında.  Bu kara sürecin üzerinden neredeyse 70 yıl geçti.

Dana-Farber Kanser Enstitüsünden araştırmacılar  geçtiğimiz hafta, Thalidomide’ın bebeklerde yol açtığı bozuklukların moleküler mekanizmasını çözdüler³. Thalidomide etkinliğini hücrenin transkripsiyon faktörü adı verilen proteinlerinin bozunup ortamdan yok olmasını sağlayarak göstermekte. Transkripsiyon faktörleri hücredeki genleri bir şalter gibi açıp, kapatan; dolayısıyla bu genlerin protein ürünlerini üretip üretmeyeceğini belirleyen proteinlerdir. DNA’nın gen ya da gen kontrol bölgelerine bağlanarak işlev görürler. İşte Thalidomide’ın üzerinde etkisini gösterdiği genlerden birinin SALL4 olduğu ortaya çıkarıldı⁴. Thalidomide kullanıldığında hücrelerdeki SALL4 proteini bozunmaktadır. SALL4 uzuv gelişiminde fetüsün büyümesinde rol oynayan bir protein. Fetüsün gelişimi sırasındaki yokluğu uzuv gelişiminin ve fetüsün büyümesinin normal olarak tamamlanamamasına neden olmakta. Tıp literatüründe de SALL4 genindeki çeşitli mutasyonların benzer bozukluklara sebep olduğu biliniyor.

1980’lere gelindiğinde Thalidomide kendine yeni bir alan buldu. Antianjiyojenik etkileri nedeniyle, tümör çevresinde damar oluşumunu engellemek üzere kanser tedavisinde kullanılmaya başlandı. Thalidomide benzeri ancak ters, yan ya da kötü etkileri en aza indirgenmiş ya da tamamen yok edilmiş yeni kanser ilaçlarının geliştirilmesinde Thalidomide’ın moleküler etki mekanizmalarının aydınlatılması oldukça önemli. Bu çalışma hem 70 yıllık bir gizemi çözmesi bakımından hem de thalidomide’ın etki mekanizmasını ortaya çıkarması bakımından oldukça değerli.

1- http://broughttolife.sciencemuseum.org.uk/broughttolife/themes/controversies/thalidomide

2- https://helix.northwestern.edu/article/thalidomide-tragedy-lessons-drug-safety-and-regulation

3- Katherine A Donovan, Jian An, Radoslaw P Nowak, Jingting C Yuan, Emma C Fink, Bethany C Berry, Benjamin L Ebert, Eric S Fischer. Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray Syndrome. eLife, 2018; 7 DOI: 10.7554/eLife.38430

4- Dana-Farber Cancer Institute. "After 60 years, scientists uncover how thalidomide produced birth defects: Defects linked to disruption of key protein involved in fetal development; finding will help guide development of new drugs." ScienceDaily. ScienceDaily, 1 August 2018. <www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180801131524.htm>